A pandemia de Infectados consegue ser ainda mais brutal e divertida que o antecessor. Neste game, você conhecerá quatro novos sobreviventes: Coach, Ellis, Nick e Rochelle. Novamente, o principal objetivo é escapar da pandemia do primeiro jogo. Para isso, será necessário passar por diversas locações diferentes, pelas quais você poderá conferir uma grande variedade de ambientes. Você terá de realizar alguns objetivos desta vez, libertando prisioneiros e muito mais. Além das adições na jogabilidade, permitindo o uso de novas armas, equipamentos e itens, Left 4 Dead 2 também traz novos modos, como Busca e Realismo.