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O protagonista é Niko Bellic, um imigrante do leste europeu que veio aos Estados Unidos atrás do “sonho americano” e, influenciado pelo primo Roman, acaba por envolver-se em atividades criminosas. Na verdade, Bellic não é um bandido, e leva uma vida até tranqüila, mas aos poucos, se vê forçado a tomar decisões pouco ortodoxas. Enquanto se envolve com uma série de sociopatas do sub-mundo, ladrões e todo tipo de malandros, ele descobrirá que a realidade está muito longe do sonho. O ambiente é Liberty City, uma recriação da cidade de Nova York, onde se cultua dinheiro e status, ou seja, o paraíso para quem os tem e um pesadelo para quem está atrás deles.